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药这个东西我们再熟悉不过了，能读到这篇文章的人，应该都用过药（谁没吃过举手让我看看）。
通常情况下，我们较为常见的用药方式有五种：口服、注射、吸入（治疗哮喘的药）、局部用药（各种膏药）和滴鼻。其中以口服和注射最为常见。
决定一种药究竟是注射给药，还是口服的因素有很多，其中比较重要的一个是药物的性质。
我们都知道，蛋白类药物（例如单抗和胰岛素）几乎不能通过口服的方式给药，这主要是因为我们的消化道里面存在大量的蛋白酶，因此吃进去的蛋白类药物很快就会被降解，以氨基酸等形式被肠胃当营养物质吸收了。也就是说，口服蛋白类药物与吃肉在功效上可能没有太大的区别。
因此，单克隆抗体等蛋白类药物，目前只能通过静脉注射或皮下注射的方式给药。
▲该图片由ArekSocha在Pixabay上发布
口服的药物一般会经历吸收入血、分布、代谢和排泄这么几个过程。通俗地说，就是药物怎么进入人体的，进入人体之后主要去哪儿了，怎么被消耗掉的，怎么被排出体外的等等。
搞清楚上面那些问题，对于确定给药剂量和时间，提高疗效，降低不良反应都有重要意义。
接下来咱们一个个地说。
口服药物进入胃肠道以后经过胃肠道吸收进入血浆，被吸收的药物占服用药物的比例被称为生物利用率，不同的药物其生物利用率有很大的差异。前面我们已经说过了，由于抗体类药物属于蛋白药物，因此，静脉注射是主要的给药方式。这样一来，抗体类药物直接进入血液，就没有吸收这一步了。它能全部入血，我们姑且就认为它的吸收效率是%好了。
我们再来看看药物随着血液都去了哪里。
对于小分子药物而言，由于它们足够小，几乎可以通过自由扩散，或者细胞膜表面的运载体，自由快速出入人体各种组织器官，甚至连被血脑屏障保护的严严实实的大脑，很多小分子药物也能自由出入。
▲该图片由ArekSocha在Pixabay上发布
对于抗体这类“体型硕大”的大分子药物而言，从血管中进入组织或器官就没那么容易了。因此抗体类药物进入组织的效率相对较低。不过肾脏、肝脏和脾脏等地方是例外。
这主要是因为流经这些地方的毛细血管，是特殊的有孔毛细血管，孔径在50纳米到纳米之间，而抗体一般小于20纳米[1]，显然抗体很容易就能穿过去。所以，在肾脏、肝脏和脾脏等地方，抗体类药物会聚集的比较多。
除此之外，抗体药物还可以通过细胞内吞的方式出入血管。这有点儿像你吸一口左手杯子里的奶茶，然后再原样吐到右手的杯子里。
我们最后再来看看抗体药物代谢和排泄的问题。
小分子药物在体内的代谢主要是依赖于肝脏里的细胞色素P等酶的降解。随后代谢产生的「废物」，就随屎尿排出体外。而抗体的代谢有赖于一种叫做溶酶体的蛋白酶，以及与抗原的特异性结合。由于代谢产物是氨基酸等物质，除了随尿液排出部分之外，还有一部分会被吸收重新利用。
走完上面的流程，进入人体的药物就过完了它的一生。
▲不同类型药物的代谢方式比较
那么药物从进入人体到消耗殆尽需要多长时间呢？
这时我们就要引入半衰期这个概念了。
半衰期，按照字面意思也不难理解，就是从注射完毕开始算起，到血浆内药物剩一半所需要的时间。请注意，谈到半衰期，我们的意思都是指“血浆内”的药物浓度。
如果你高中数学还没还给老师的话，就应该知道，经过一个半衰期之后，血浆内药物消除50%；经过两个半衰期，消除75%；经过三个半衰期，消除87.5%；……经过5个半衰期，药物消除约97%。也就是说约5个半衰期之后，如果不连续给药的话，血浆内基本就没啥药物了[3]。
至于一个半衰期究竟有多长，这与药物本身的性质有关。我们日常吃的小分子药物，半衰期非常短，只有数小时，所以这类药物我们一般是一日三次或者一日一次。而抗体这种蛋白大分子药物，半衰期非常长，从几天到几十天不等，因此这类药物的注射时间一般是数周一次。
为啥抗体半衰期能这么长呢？除了大分子药物与小分子药物的代谢途径不同以外，还有一个重要的原因是抗体能够特异性地和一种特殊的Fc受体——FcRn结合。
FcRn在体内分布广泛，例如许多组织的上皮，内皮细胞及多种免疫细胞等。当血浆中的游离抗体被细胞胞吞至胞内体后，抗体通过Fc区与FcRn结合，而FcRn能够保护抗体不被溶酶体降解，抗体随FcRn转运至细胞膜表面后失去与FcRn的结合，重新释放进入血浆，从而延长了抗体的半衰期。
▲Fc受体与FcRn结合的过程（图源：10./NEJM）
从目前的临床数据来看，已经获批的靶向PD-1/PD-L1通路的抗体，半衰期从5天到20余天不等。
我们之所以要讨论半衰期这个问题，是因为随着免疫检查点抑制剂获批数量的增加，适用于同一个适应症的药物越来越多，选择哪种药物成为患者必须考虑的一个问题。
由于药物的疗效差别不大，很多患者在选择药物的时候开始考虑药物的特性，例如在不同药物之间差别很大的半衰期（比如卡瑞利珠单抗、Avelumab半衰期只有不到一周，而K药O药等却在二~三周甚至更高）。
那么从几天到几十天不等的药物半衰期，对免疫检查点抑制剂的药效和不良反应究竟有啥影响呢？
接下来我们就从药物半衰期的角度，简要的给大家分析一下免疫检查点抑制剂的效果和不良反应问题。
▲免疫攻击癌细胞（红色）（图源：Nature）
学过毒理学的朋友一定知道“剂量决定毒性”，没学过毒理学的朋友肯定也听说过“抛开剂量谈毒性就是耍流氓”。当然了，咱们这里说的“毒性”是针对癌细胞而言的。如果注射到患者体内的药物剂量不足，对于癌细胞的杀伤力就会大大减弱。
因此药物的半衰期对于确定给药时间和给药剂量是非常重要的。
举个简单的例子，我们常吃的各种抗生素属于小分子药物。它们在体内的代谢方式基本是线性的，血浆中药物浓度与治疗效果是直接相关的。
由于小分子药物的半衰期只有短短数小时，所以我们平时吃的很多药物，是一日服用三次，这主要就是为了维持药物在血浆中的有效浓度。
而抗体这种蛋白大分子药物的半衰期可以说是非常长了，从几天到几周不等。这是小分子药物和大分子药物在体内的代谢方式不同导致的。
▲图源：Pixabay
按照小分子药物的给药逻辑推理的话。我们不难得出一个结论，那些半衰期短的抗体药物，为了维持体内有效浓度，保持药效，相较于半衰期长的抗体药物需要更频繁的给药。
然而，这种想当然的结论，实际上并不准确。关于这一点，最直接、最有力的证据就是临床试验数据。已经有很多临床数据表明，即使是半衰期只有几天的免疫检查点抑制剂，以数周一次的频率给药，在疗效上也与半衰期长达数周的同类药物疗效一致。
这又是为啥呢？
实际上，这与免疫检查点抑制剂的作用机制有关。下面我们以PD-1抑制剂为例讲一讲。
