“哮喘通常是Th2细胞介导的疾病，再加上哮喘现在是的重大公共健康问题，生物技术和制药公司对针对Th2细胞相关细胞因子的药物开发项目进行了大量投资，本文简述此方面的生物大分子药物。”
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靶向IL-5
Nucala（Mepolizumab)
Mepolizumab由GSK生产的一种抗IL-5单克隆抗体,年被批准用于治疗12岁以上的有特殊情况的哮喘患者，这些患者尽管已经接受了哮喘药物治疗，但依然表现严重哮喘并伴嗜酸性表型。
概念验证（proofofconcept）研究，使用了同样的气道过敏原挑战模型，该模型在抗IgE(Omalizumab)的药物开发中被证明是有用的。尽管血嗜酸性粒细胞大量减少，但Mepolizumab单抗并未抑制雾化过敏原的气道支气管收缩作用。一个原因可能是组织嗜酸性粒细胞的不完全减少，但最可能的原因是过敏原挑战模型不是这种药物概念验证模型的最佳证明。此外，Th2细胞抑制剂的临床试验越来越多，因为一个模型只能针对部分而不是所有病人，显然需要对哮喘中的2型炎症有越来越多的认识，以便建立合理的模型。基于这一思路，Mepolizumab单抗的临床试验仅限于哮喘和气道嗜酸性粒细胞症患者。这些试验表明，Mepolizumab单抗具有临床疗效，包括治疗哮喘恶化病人。这些研究和后来的研究表明，Mepolizumab还允许减少系统性类固醇的剂量。Meta-分析表明，在治疗过Mepolizumab的患者中，嗜酸性粒细胞计数为每毫升个细胞和频繁恶化的患者的恶化频率最高，而在血嗜酸性粒细胞计数低于每毫升个细胞的患者中降至最低。现在，Mepolizumab单抗已经在临床上使用了几年，当给精心挑选的高血嗜性嗜酸细胞症患者时很明显，这种药物可以减少一半使用激素依然恶化的病例。
Cinqaero(reslizumab)
Cinqaero(reslizumab)，由梯瓦公司研发，被欧盟委员会（EC）批准，联合其他药物作为一种维持疗法，用于过去一年中发生至少一次哮喘发作（asthmaexacerbation）的重度嗜酸性粒细胞性哮喘成人患者。reslizumab是一种全人源化单克隆抗体，特异靶向白介素-5（IL-5）.值得注意的是，合并CRSwNP患者的恶化频率最好。
Fasenra（Benralizumab）
Fasenra（Benralizumab）是一种抗IL-5RA(AucosylatedIgG1)的单克隆抗体，由MedImmune/AstraZeneca研发，该抗体被设计成除阻断IL-5R信号外，还能杀死嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞，血嗜酸性粒细胞的数量确实迅速下降到非常低的水平。与mepolizumab和reslizumab一样，benralizumab迄今为止具有良好的安全性，它可以减少哮喘恶化，并具有节省类固醇的作用。尤其是重度哮喘、高血嗜酸性粒细胞计数和鼻息肉患者。
02
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靶向IL-13
Lebrikizumab由罗氏旗下基因泰克研制，Lebrikizumab治疗哮喘已经进行了11项随机临床试验，其中有3项属于II期临床，仅有1项显示对重症成人哮喘疗效差异有统计学意义。然而，鉴于IL-13在特发性皮炎AD发病机制的重要作用，Lebrikizumab可能作为AD治疗的一个新型靶向药物。Dermira公司于于基因泰克达成一项许可协议，获得了lebrikizumab治疗AD及其他适应症的全球独家开发和商业化权利。
Tralokinumab是针对IL-13的抗体，由英国制药巨头（AstraZeneca）旗下全球生物制剂研发部门MedImmune研发，其治疗重度不受控哮喘的首个关键性III期临床研究，显示，与安慰剂相比，tralokinumab治疗重度不受控哮喘患者时，未能显著降低年度加重率（AAER），未能达到研究的主要终点。
GSK，GlaxoSmithKline研发，靶向IL13Ra1和IL13Ra2，II期结果未显示明显改善哮喘的作用。
靶向IL-13的药物，效果均不理想
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靶向IL-4Rα
AMG和RegeneronPharmaceuticals/Sanofi的Dupilumab完全是人抗IL-4Rα的非细胞*性单克隆抗体，阻断IL-4和IL-13通路。在对哮喘患者的第二阶段研究中，尽管吸入了皮质类固醇，但哮喘患者仍未控制哮喘，AMG并没有改善哮喘的结果。另一方面，Dupilumab大大减少了恶化频率，减少了口服皮质类固醇的使用，特别是在全身嗜酸性粒细胞增多和呼气时高浓度一氧化氮患者。此外，Dupilumab似乎有更好的效果改善气流阻塞，同IL-5抑制剂相比。此外，Dupilumab对鼻息肉病和特应性皮炎具有有益的临床疗效。血嗜酸性粒细胞计数随着dupilumab的增加而增加，而组织嗜酸性粒细胞持续减少，这可以通过抑制IL-4Ra依赖的VCAM-1和ICAM-1的表达来解释，这是嗜酸性粒细胞外溢所必需的。AMG和Dupilumab的对比结果是显著的，药物开发结果的差异可能反映了单克隆抗体在药动学和药效学上的差异，以及Dupilumab试验策略是根据嗜酸性粒细胞计数纳入患者的，而AMG试验则没有。
04
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其他
Tezepelumab是一种人源的抗上皮细胞因子TSLP(thymicstromallymphopoietin)单克隆抗体，也是同类首个(firstinclass)抗TSLP单克隆抗体，由阿斯利康的全球生物制剂研发部门MedImmune与安进公司合作开发。该抗体药能接合并阻止TSLP与受体复合物相互作用，从而阻止TSLP攻击的免疫细胞和释放促炎性细胞因子，进而防止哮喘恶化并控制哮喘。Tezepelumab目前尚未在任何国家上市，年9月，阿斯利康和安进公司曾在《新英格兰医学杂志》上发表了tezepelumab在不受控制的哮喘患者中开展的一项2b期临床试验PATHWAY的积极结果，该试验显示，与服用安慰剂的患者相比，接受tezepelumab的患者年哮喘发作率降低了71％。
主要参考文献
Bel,E.H.,()..N.Engl.J.Med.,–.Bleecker,E.R.,().Lancet,–.Bjermer,L.,M.().Chest,–.Hirsch,I.,().Eur.Respir.J.52,.Ordon?ez,C.L.,S.()..Am.J.Respir.Crit.CareMed.,–DeBoever,()..J.AllergyClin.Immunol.,–.Immunity50,April16,
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喵语一则
曾经一程期许，换来一生相思。
甲秀楼，始建明万历26年，现存为清宣统年间重建。（休假中......)
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