导语：哮喘是儿童中最常见的慢性呼吸系统疾病之一，儿童期哮喘会增加成年期慢性呼吸道疾病的风险，哮喘的特征是气道炎症和高反应性，典型症状为喘息、呼吸困难、咳嗽和胸闷。研究发现儿童哮喘的患病率逐年上升，已经成为了严重威胁人类健康的慢性疾病。因此，研究孕期炎症暴露与儿童哮喘之间的关联具有重要的公共卫生意义。
01儿童哮喘受机体和多种环境因素影响，妊娠期炎症会增加临床发病率
1、儿童哮喘的流行情况
流行病学数据显示，在过去几十年里，哮喘的流行率在全球内都显著上升，美国疾病控制中心的数据显示：从年至年，美国儿童哮喘患病率从3.0％上升到8.4％。我国在年、年和年进行的3次全国儿童哮喘患病率调查显示儿童哮喘发病率总体呈上升趋势。
从年的0.96％到年的2.38％，患病率每10年增加近50％，且发现男童的哮喘患病率显著高于女童，不同性别之间儿童哮喘的患病率比较有差异。中国农村儿童哮喘患病率从—年的1.21％上升到—年的3.36％，其中学龄前期儿童的患病率最高（2.63％），其次为婴幼儿（2.48％）和学龄期儿童（1.41％）。
在芬兰年轻男性中，—年哮喘患病率从0.29％上升至5.19％。在美国18岁以下儿童中，哮喘患病率从年的8.7％上升到年的9.6％。综上所述，儿童哮喘患病率逐年上升，且存在性别差异，关于儿童哮喘的研究应得到足够重视。
2、影响因素
儿童哮喘受机体和多种外界环境因素的共同影响。机体因素包括遗传易感性、肥胖、性别、早产和低出生体重等。对于环境因素，室内外过敏原、烟草烟雾、空气污染、不健康饮食和呼吸道病*感染等均会增加儿童哮喘风险。
国际儿童哮喘和过敏症的研究显示，生活在不同环境中的同一种族的儿童患病率有显著差异，表明环境暴露是导致哮喘患病率差异的重要原因。遗传因素和环境暴露影响哮喘患病风险的一个共同作用通路是炎症反应。
研究表明，炎症因子诱导的免疫细胞激活在哮喘发生发展中发挥重要的作用。由于环境和遗传因素的复杂相互作用，哮喘的发病机制尚不完全清楚。根据疾病和健康的发育起源学说，哮喘的发生可能也开始于生命早期，孕期或者童年早期可能是哮喘发生的关键窗口期。
3、孕妇血清炎症状态
妊娠是一种全身炎症状态，正常妊娠以妊娠期全身炎症逐渐增加为特征。长期或慢性全身炎症对儿童过敏性疾病的影响是阻碍全球数百万儿童健康的主要因素之一。全身炎症通常伴有炎症因子的释放，常受高脂饮食、空气污染、重金属暴露、肠道菌群紊乱等原因的影响。
细胞因子是炎症的关键调节剂，主要由淋巴细胞和单核细胞分泌，调节细胞内活化效应阶段的炎症反应，根据免疫反应的性质及类型对细胞因子进行分类。其中重要的促炎细胞因子有：IL-1β、IL-17A、IL-6、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ，趋化因子IL-8也发挥促炎作用，而IL-10为重要的抗炎细胞因子。
炎症因子根据其功能可以分为参与1型辅助性T细胞介导的细胞免疫和参与Th2介导的体液免疫。Th1主要产生IL-6、IL-12p70、IFN-γ和TNF-α。IL-10由Th2细胞产生，Th17细胞产生促炎细胞因子IL-17A，并与中性粒细胞数量和炎症程度的增加有关。
在此期间为防止对胎儿产生免疫排斥反应，需要孕妇免疫系统的生理适应，因此孕妇体内炎症因子浓度在不同阶段将呈现出不断变化的过程。妊娠的第一阶段（孕早期）是一个主要的促炎期，此时将胚泡植入子宫。
炎症介质局部激活，母亲的免疫系统活化以修复入侵囊胚所造成的损害。妊娠的第二阶段（孕中期）主要为抗炎阶段，此时Th2细胞因子偏移可能是全身性的，也可能是局部的。
研究表明，Th2型的偏移将导致Th2细胞因子分泌增加，刺激B细胞产生IgE增多和促进嗜酸性粒细胞活化、增殖，释放各种促炎性介质及细胞因子，引起变态反应性慢性炎症。妊娠的最后阶段是分娩，这一促炎阶段主要导致子宫收缩，健康孕妇由妊娠期以Th1为主的炎症反应转变为Th2为主的免疫反应。以上表明孕妇血清炎症水平是一个动态变化的。
02了解孕妇血清及新生儿脐血炎症与儿童哮喘的关联，发病机制较复杂
怀孕期间的母体环境对胎儿的发育和后代的健康有重要的影响。孕妇血清过度炎症暴露会导致不良的出生结局和整个童年时期的高健康风险，动物模型显示孕妇子宫内暴露于过敏原会影响后代哮喘。研究表明，妊娠16周时孕妇血清中高浓度IFN-γ和TNF-α与4岁儿童的喘息有关，但母体IL-6浓度与之无关。
在严重哮喘研究项目中发现外周血IL-6是成人哮喘的生物标志物，IL-6浓度升高与哮喘严重程度有关。一些流行病学研究表明，孕妇血清中较高的IL-5浓度与婴儿哮喘风险增加有关，但高浓度IL-10与婴儿和幼儿哮喘风险降低有关。丹麦哥本哈根年儿童哮喘前瞻性出生队列研究提示全身性低梯度炎症是儿童变应性致敏的表型特征。
图森婴儿免疫研究发现生命早期阶段的TNF-α浓度升高是儿童哮喘的预兆。最近的证据表明IL-17A在过敏性疾病的持续炎症中起作用。血清IL-17A浓度升高至20pg/mL是严重哮喘的危险因素，Th1细胞因子（如IFN-γ）在急性和慢性哮喘中也起着关键作用。
而另有研究则显示孕妇在妊娠晚期产生的高浓度IFN-γ、IL-10和IL-17A与9岁前的儿童哮喘无关。然而，孕早期炎症暴露与儿童哮喘的关系研究甚少。新生儿脐血中炎症因子与儿童哮喘的关联也需要受到