公元前年，秦始皇开启了他人生第五次巡幸天下的旅途，这一次他出行的方向是南方。就在此次出巡的前一年，天下发生了四件异事，件件诅咒秦始皇将死。
第一件是出现荧惑守心的天象，预示皇权更替；第二件是天降陨石于东郡，陨石上刻有“始皇帝死天下分”几个字，喻意秦始皇不久于人世，天下陷入动乱；第三件是有怪人献上八年前被秦始皇投入江中的玉璧，诅咒秦始皇死亡；第四件是大秦帝国的东南方向频现天子之气，预示着秦始皇将被取而代之。
秦始皇对此坐卧不安，便让太卜进行了一番占卜，卦象显示，巡游迁徙就会吉利。于是秦始皇下令将三万户百姓迁往北河和榆中，然后准备第五次巡游天下，以厌“天子云气”，顺访长生仙药。
第二年，秦始皇不顾身体状况欠佳，开始了他人生的第五次出巡，这次巡游的路线是出咸阳后，沿着秦楚大道出武关南下，抵达云梦泽，然后南下九嶷山望祭虞舜陵；随后又乘船沿长江而下，经丹阳南下钱塘，登上会稽山祭祀大禹陵；离开会稽山后，经过吴县，北渡长江，沿海北上山东半岛，先后抵达琅琊、荣成、芝罘（今山东烟台），并在芝罘乘船射杀了大鱼后，沿海西行，踏上了归返咸阳的回程。
当车驾一行抵达平原津（今山东平原西南）时，秦始皇突然染病，卜卦的结果说是北方有山鬼作祟。于是，秦始皇立即派随行的心腹大臣蒙毅前往代县(今河北蔚县)一带，替代自己去祭祀名山大神，祈求消灾除病。
秦始皇的车驾在平原津没有过多的停留，继续前行。当行至巨鹿郡南部的沙丘宫平台（今河北省广宗县附近）时，秦始皇的病情急剧恶化，他预感到了不祥，便在病榻前口授遗诏，并由中车府令赵高笔录。遗诏是给远在北部边地监军的长子扶苏的，主要内容是让扶苏将所监领的军队托付与将军蒙恬，迅速赶到咸阳主持他的丧葬。然而遗诏还未送出，秦始皇就驾崩了，享年五十岁。
关于秦始皇的死，司马迁在《史记》中是这样记述的：“至平原津而病，始皇恶言死，群臣莫敢言死事。上病益甚，乃为玺书赐公子扶苏曰：‘与丧会咸阳而葬。’书已封，在中车府令赵高行符玺事所，未授使者。七月丙寅，始皇崩于沙丘平台。”
平原津是古黄河上重要的渡口之一，在今山东省德州市境内。从平原津到巨鹿郡的沙丘平台，也不过多公里。也就是说，尚属壮年的秦始皇从发病到驾崩，只有两三天的时间。所以，后世的史学家对于秦始皇之死，充满了怀疑。
关于秦始皇的死因，历史上一直有争论，比较主流的说法有两种：一是胡亥、赵高谋杀说；一是患病说。
持“谋杀说”观点的人认为，胡亥和赵高有谋杀秦始皇的动机。蒙毅是大将军蒙恬的弟弟，与秦始皇出则同车，相当于秦始皇的贴身侍卫。当秦始皇发病时，蒙毅被以“还祷山川”的名义支走，引人怀疑。其实当时的蒙毅官拜上卿，除了秦始皇以外，还真没人能调动他，胡亥和赵高更不可能调的动。
蒙毅的确是被秦始皇派去祭祀北方山神的，因为当时的“祷疾”是人们常用的一种治疗手段。《周礼》中记载了五种礼仪，即以祭祀之事为吉礼，丧葬之事为凶礼，军旅之事为军礼，宾客之事为宾礼，冠婚之事为嘉礼，合称五礼。“祷疾”就属于五礼中的吉礼，人们患病后，常去神山祈祷。当年，秦惠文王因生病就祭祷了华山之神。
随着蒙毅的离开，胡亥和赵高的确有了对秦始皇下手的机会。但是成书于西汉初年的《赵正书》，却有着不同于《史记》的记载。《赵正书》中大篇幅的记录了秦始皇临终前与李斯的对话、李斯被害前的陈词以及子婴的谏言等。按照《赵正书》中的说法，秦始皇死前已经认可由胡亥来继位，并非李斯、赵高等人密谋篡改遗诏。既然如此，胡亥和赵高就没有谋杀秦始皇的动机了。
虽然《赵正书》在一些重大史事上的记载和《史记》的差异很大，但这也从一个侧面为我们提供了一个不同历史观点，谁又能证明《史记》中记载的都一定正确呢？
郭沫若先生曾撰写了一部历史小说《秦始皇之死》，正是这本小说将“谋杀说”的观点普及化。按照这本小说的观点，是胡亥和赵高在食物中下毒，令秦始皇病倒，之后二人又将一寸长的铁钉插入秦始皇的左耳，使其暴毙。因古人没有对尸体进行解剖的手段，所以事后无人发现。这种常见的小说情节，竟被许多人信以为真。
商鞅变法之后，秦国的法治规定和管理极其严格。在《史记》中曾记载了一件事，秦始皇有一次去咸阳郊外的梁山宫游玩，远望丞相李斯的随行车马过多，非常不高兴。几天后，发现李斯的随行车马锐减，秦始皇怀疑是自己身边的侍卫透露了消息，于是把他们全部处死。如此多疑的秦始皇，在这样的氛围之下，下毒、插铁钉等谋杀手段是不太可能实施成功的。
也有观点认为，由于公子扶苏瞧不上赵高这号人物，赵高担心一旦扶苏继位，会对自己不利，为了阻止秦始皇传位于公子扶苏，于是谋害了秦始皇；还有说法认为李斯担心扶苏继位后会重用蒙氏兄弟，而使自己权力旁落，所以是李斯谋杀了秦始皇。
“谋杀说”没有明确的文献记载，也没有出土的文物佐证，仅仅靠一些逻辑推理是很难站住脚的，所以“谋杀说”不太可靠。
既然“谋杀说”有难以说服人的困境，郭沫若先生又在他的《秦始皇之死》这本小说中提供了另外一条很好的思路，就是从疾病的角度看历史。
郭沫若先生撰写《秦始皇之死》时受《史记》的影响很深，他根据《史记》中对秦始皇容貌特点的描述，对秦始皇死于疾病的说法进行了推测和确认。
据《史记》载：“秦王为人，蜂准，长目，挚鸟膺，豺声，少恩而虎狼心。”这是历史文献中，关于秦始皇外貌的唯一记载。
“准”是指鼻子，“蜂准”有两种解释，一种认为秦始皇拥有一个很漂亮的高鼻梁；另一种说法认为秦始皇是“马鞍鼻”，即塌鼻梁，郭沫若先生就持此观点。
“长目”是指秦始皇拥有一双大眼睛。
至于“挚鸟膺”，就是我们今天所说的“鸡胸”，幼年时如果营养不良就容易患有此病，是佝偻病的一种表现。但秦始皇是贵族出身，即便幼年在赵国作为人质，也不可能会因为营养不良患有“鸡胸”。但是“鸡胸”患者中，约有20%至30%是源自家族遗传。因此，秦始皇的“挚鸟膺”可能来自他们家族的遗传。
关于“豺声”，则争议较大。一种说法认为，“豺声”是比喻一个人的声音像豺狼一样。史书中就记载了很多名人都是“豺声”，如春秋时期的楚穆王商臣就是“蜂目而豺声，忍人也”；东晋时期的王敦也是“蜂目已露，但豺声未振耳”。
郭沫若先生曾在日本学医多年，具有一定的医学知识。他认为秦始皇是因为患有支气管炎，导致了他的“豺声”。但有些医学专家不太认可他的观点，进一步提出支气管炎不至于对一个人的发音造成如此大的影响，秦始皇应该是患有哮喘，而哮喘可能会引发人的猝死。
秦国的医学在当时的诸侯国中算是最发达的，秦医医术的高明，深受人们的称赞，当时的人们常用“秦医”代指良医，诸侯国的君主患病，也都纷纷请秦医诊治，晋国的君主就曾两次请秦医诊病，这使得秦医在当时声名远扬。
在春秋战国时代，患有疾病之人往往会被取消继承权，《公羊传》中记载：“兄何以不立？有疾也”。《左传》中也说：“崔成有病，而废之，而立明。”在当时，不但患有生理疾病的会被取消继承权，患心理疾病的也会被取消继承权。
如果秦始皇真的体弱多病，绝对逃不脱那些秦医的法眼，秦国的君主也不会选择一个体弱多病的公子来继承王位，如果秦始皇患有疾病，他是不可能上位的。因此，秦始皇的“挚鸟膺”应该不是太明显。
也有观点认为，秦始皇死于遗传病。因为秦孝公43岁去世；秦惠文王45岁去世；秦武王年纪轻轻死于意外可以不算；秦昭襄王倒是活了76岁，算是高寿；秦孝文王51岁去世；秦庄襄王34岁去世。秦始皇的家族，似乎没有长寿基因。
还有观点认为，秦始皇是死于中暑。因为秦始皇从发病到去世，都是在最炎热的夏季。天气炎热加上舟车劳顿最终导致秦始皇中暑身亡。
从史书的一些记载来看，秦始皇是一个非常重视保健的人。荆轲行刺秦王时，侍医夏无且用药袋扔向荆轲，救了秦始皇一命，这说明秦始皇的侍医常年不离其左右。为了长生不老，秦始皇还长期服食丹药。一个如此注重健康的人，如果说他死于中暑、佝偻病等引起的疾病，明显说服力不足。
既然大秦的医学水准非常高，那么在秦始皇去世之前，随行的秦医为什么没有发现问题，从而进行提前干预呢？
秦始皇横扫六国，一统天下。千年伟业告成之后，突然滋生了失落和不安。有秦以来，秦人数百年奋进锐取的斗志，陡然间失去了指向；自己亲政以来，近二十年扑身掀起的战争风云，瞬息间中止。失去政治目标的失落和对走向死亡的生命规律的不安，使得秦始皇晚年的心理和身体都发生很大的变化。
尚未取得天下统一前，秦国上下齐心协力，为了一个目标努力奋取。然而，海内一统，功成名就之后，剩下的就是维持巩固国家的稳定发展，传承万世。他全身心地投入到国家繁重的政务之中，“天下之事无大小，皆决于上……日夜有呈”，事无巨细，他每天大概要批阅二十多万字的文书。
长年累月超负荷的工作，再加上工作压力过大，秦始皇多年来强撑的身体开始乏力，各种病兆纷至沓来，正值壮年，突然面临严重的身体和心理疾病。
秦始皇的身体究竟出了什么状况，我们已经无从知晓。但是从他晚年的种种言行，四处访医求药，寄希望于方士以求得长生仙丹来看，他的心境已经深陷于对死亡的恐惧之中，妄想症和抑郁症的症状已经非常明显。一个人对死亡的过早恐惧，大多是源于自己身体病痛的长期困扰。
秦始皇长期服食丹药，古代的丹药多含有汞，长期服用可能会造成肝中毒。由于肝中毒有很强的隐蔽性，一般很难发觉。初期的症状表现为食欲下降、消化功能减弱，有时候会有腹胀、腹痛的症状，因此常常被误认为是劳累所致。
秦始皇在统一天下的过程中，每灭一国，就会将该国的美女迁至咸阳，充入自己的后宫。秦始皇一生共有24个儿子、10个女儿，这还不算早殇的。私生活的失谨，也一步步掏空了他的身体。
所以，抑郁症、糖尿病、高血压、前列腺炎以及肝部疾病应该是长期困扰着秦始皇的疾病。到了晚年，秦始皇心理和身体的病情都已开始恶化。秦始皇一生决策的失误均出在他人生的最后五年，之所以如此，可能与他的病情加深，从而引发性格的变化有关。
秦始皇由于早年的特殊经历，加上后来母亲赵姬的背叛，使得他养成了多疑、胆小、易怒的性格。人格的障碍也导致秦始皇的慢性病进一步加重。
秦始皇人生的最后一次出巡，行程近万里，时间长达九个月，是历次出巡时间最长的一次。秦始皇去世之前正值酷热的炎夏，这导致他的病情突然发作，最终暴毙。所以说，秦始皇长期患有的各种慢性病，才是导致他突然死亡的真正元凶。
由于秦始皇的崩逝过于突然，除了平时负责伺候的几名近侍外，知情者只有胡亥、赵高和李斯三人。因为事关天下安危，经过三人的商议之后，决定封锁消息，秘不发丧。秦始皇的尸体被置于通风良好的辒辌车中，由近侍宦官驾驭。为了迷惑外界，继续定时奉献饮食，百官奏事如常，一切犹如以前。随后，车驾继续西行，直奔咸阳。