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胡小话
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翊竑
#哮喘#
吸入性糖皮质激素（ICS）是目前治疗哮喘的主要药物，它的作用机制是通过与糖皮质激素受体（GRα）结合来抑制特定炎性基因的表达。虽然绝大部分患者在接受ICS治疗之后症状会得到有效缓解，但仍然有一部分重症患者无法从中获益，因此这类患者对于新的治疗方法有着非常迫切的需求。
研究人员发现，对于固醇类药物不敏感的哮喘表型与增多的中性粒细胞具有密切关联，但是这背后的分子机制目前知道的很少。其中一个非常重要的线索是，糖皮质激素被报道在多种细胞中可上调成纤维细胞生长因子（FGF）的表达，那么ICSs是否同样会调节哮喘患者气管中的FGFs的表达，以及FGFs是否会影响药物的敏感性目前尚不清楚。
近日，来自美国基因泰克公司免疫发现部门的MarkS.Wilson领导的研究团队在ScienceTranslationalMedicine上发表了题为Steroid-inducedfibroblastgrowthfactorsdriveanepithelial-mesenchymalinflammatoryaxisinsevereasthma的研究文章，揭示了ICS治疗会升高哮喘患者气管中的FGFs水平，而FGFs会通过上皮-间质轴增加中性粒细胞的浸润和炎性反应，从而为部分重症患者无法从ICS治疗中获益提供了机制解释。
首先，为了探究FGFs是否与哮喘的重症相关，作者分析了健康人群、中度哮喘患者和重症患者三个队列的支气管刷取物的基因表达水平，作者发现一系列FGFs（FGF1,FGF2,FGF3,FGF4,FGF7,FGF8,FGF9,FGF16,FGF18）、FGFR（FGFR1，FGFR4）以及FGFBPs（FGFBP1，FGFBP3）的表达是上调的。由于重症患者会接受大剂量的ICS治疗，因此为了证明升高的FGFs水平与ICS治疗直接相关，作者在细胞实验中证实糖皮质激素的确会诱导原代人支气管气道上皮细胞（BAECs）中特定FGFs（后面作者统称为FGFC）的表达。
FGFs此前被报道在上皮细胞和间充质细胞的发育过程中发挥重要作用。那么，失调的FGFs是否会通过调控上皮-间质之间的交流来影响疾病的进程呢？通过RNA-seq分析，作者发现FGFC处理会显著上调肺成纤维细胞中大量炎性基因的表达，包括G-CSF和透明质酸——两者分别会增加粒细胞募集和淋巴细胞的驻留，而EGFR抑制剂Erdafitinib则可以在细胞中逆转这一表型。这说明FGFC可能作为与类固醇药物直接接触的上皮细胞所发出的信号分子，并通过上皮-间质之间的交流来驱动一系列炎症和组织重塑反应。
进一步，作者在小鼠体内证明FGFC会加重哮喘造模小鼠的炎症表型和气管内中性粒细胞的数目，这说明外源性的FGFs会增加气道的炎症水平，并可能导致哮喘患者病情加重。接下来，作者利用Frs2a全身敲除小鼠（Frs2afl/fl）和成纤维细胞特异性敲除小鼠（Col1a2CRE/ERT2Frs2afl/fl）证明ICS诱导产生的内源FGFs同样会增加造模小鼠气管内的炎症反应和中性粒细胞浸润。因此，这些实验共同表明成纤维细胞中的FGFR信号促进了类固醇诱导的中性粒细胞介导的气管炎症。最后，作者发现ICS与FGFR抑制剂联用可以有效预防类固醇驱动的炎症反应，防止器官中嗜酸性粒细胞中性粒细胞增多。
综上，该研究团队的工作表明类固醇可激活FGF信号介导的炎症反应，增加了白细胞在肺部的募集和滞留，这一发现为不仅为部分重症患者无法从ICS中获益提供了机制解释，同时也为这类患者提供了可行的用药方案。
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